Место нейротропных комплексов в терапии неврологических осложнений сахарного диабета

Препараты Мильгамма и Мильгамма композитум компании «Верваг Фарма» (Германия) применяются в России более 20 лет. Мильгамма содержит большие дозы водорастворимых витаминов группы В (100 мгтиамина,100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина) в небольшом объеме ампулы – всего 2 мл. При относительно непродолжительном внутри мышечном введении препарата – 10 инъекций, достигается высокая концентрация витаминов В1, В6 и В12 в крови и тканях организма. Благодаря наличию в составе препарата местного анестетика лидокаина и малого объема ампулы инъекции практически безболезненные, а лечение – комфортное для пациента. Создание препарата, содержащего эти три витамина, оправданно тем, что при большинстве заболеваний целесообразно применение не одного из витаминов группы В, а их комплекса. В этом случае один витамин имеет патогенетическое действие и дополнительно другими витаминами оказывается неспецифический положительный эффект на функциональное состояние структур нервной системы.

После инъекционного введения витаминов группы В может возникнуть необходимость в их длительном пероральном приеме, такая необходимость может иметься и с самого начала лечения. Использование водорастворимых витаминов группы В в таблетках или драже имеет свои ограничения, которые в первую очередь касаются тиамина. Дело в том, что биодоступность небольших доз водорастворимого тиамина крайне низкая из-за того, что он разрушается в кишечнике тиаминазами. При увеличении дозы водорастворимого тиамина возникает эффект «насыщения», когда, несмотря на повышение дозы, его концентрация в крови существенно не увеличивается, что связано с блокированием его переноса из кишечника в кровь. В этой связи широко применяемый препарат Мильгамма композитум (таблетки) содержит 100 мг жирорастворимого бенфотиамина и100 мг пиридоксина. Стандартной лечебной дозой является прием по 2–3 таблетки в день в течение 2–3 мес.

Жирорастворимый вариант тиамина устойчив к действию кишечных тиаминаз I и II и поэтому лучше усваивается [1]. Большая группа жирорастворимых тиаминов синтезирована в Японии, они названы аллитиаминами, т.к. впервые были получены в результате подогревания чесночного экстракта, содержащего аллицин, при добавлении тиамина. Среди жирорастворимых форм тиамина (ацетиамин, бенфотиамин, фурсултиамин и др.) наибольшую биодоступность и способность проникать в нервные волокна имел бенфотиамин [2]. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимого тиамина показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [3, 4]. Водорастворимые тиамины и бенфотиамин оказывают влияние на метаболические процессы в клетке после превращения в физиологически активное соединение – тиамин дифосфат. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиаминадифосфата при приеме бенфотиамина. Это объясняет, почему для длительного лечения и профилактики различных заболеваний таблетками и драже используются препараты, содержащие бенфотиамин, в основном препарат Мильгамма композитум.

Витамины группы В традиционно используются для лечения широкого круга неврологических заболеваний[5]. Целью назначения витаминов данной группы может быть необходимость восполнить их дефицит, который может возникать при диетических ограничениях у бедных людей или вегетарианцев, при действии различных токсических веществ (этанол) или применении лекарственных препаратов (например, изониазида – противотуберкулезного лекарственного средства), после хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте, при заболеваниях кишечника (синдром нарушения всасывания). Некоторые генетические заболевания сопровождаются нарушением метаболизма витаминов группы В (пиридоксин-ассоциированная эпилепсия). Витамины группы  В могут также назначаться при отсутствиях дефицита в связи с активным участием данной группы витаминов в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы, например, при диабетической полиневропатии, лечении болевых синдромов.

В общей популяции населения недостаток витаминов группы В выявляется достаточно часто, особенно в развивающихся странах. Проведенные исследования показали, что в развитых странах это также совсем не редкость. Так, в США и Великобритании недостаток витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах. При обследовании 581 больного с полиневропатиями дефицит В12 выявлен у 4% и возможный дефицит (увеличение содержания метилмалоновой кислоты > 243 н моль/л) – у 32% пациентов, что могло быть причиной развития генерализованного поражения периферических нервов. При назначении для лечения витамина В12 состояние улучшилось в 87% случаев с явным дефицитом кобаламина и в43% случаев – с возможным дефицитом кобаламина [8].

Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных проводников, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах, кроме того, в последние годы показано, что витамин В6 обладает антиоксидантным действием. Кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. В этой связи данные витамины группы В часто называют нейротрофическими витаминами. Оказывают витамины действие и на сосудистую систему, так, комбинация различных витамеров пиридоксина угнетает агрегацию тромбоцитов, реализуя свой эффект опосредованно через активацию рецепторов к простагландину Е.

Недостаток каждого из витаминов группы В (В1, В6,В12) приводит к формированию полиневропатии. При хроническом дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную и диабетическую полиневропатии. Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной, полиневропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде «покалывания иголками».Недостаток кобаламина проявляется в первую очередь пернициозной анемией. У многих больных с дефицитом витамина В12 развивается подострая дегенерация спинного мозга с поражением задних канатиков, а у относительно небольшого числа больных формируется дистальная сенсорная периферическая полиневропатия, характеризующаяся онемением и выпадением сухожильных рефлексов.

Проблема лечения СД и его осложнений является одной из наиболее важных в современной медицине, т.к. число больных с нарушенным углеводным обменом неуклонно растет, и в 2030 г. в мире, по прогнозам, будет насчитываться более 500 млн людей, страдающих СД. Осложнения сахарного диабета (СД) развиваются из-за повышения уровня глюкозы в цитоплазме клеток, что приводит к метаболическим нарушениям. Наиболее часто врачи сталкиваются с диабетической патологией сетчатки, почек и периферических нервов (нефропатия, ретинопатия, невропатия).

Согласно общепринятой точке зрения, при СД основную роль в развитии метаболических нарушений в клетках различных органов играет оксидативный стресс[6, 7]. В митохондриях образуется большое количество свободных радикалов, в т.ч. и супероксида. Супероксид приводит к нарушению структуры ДНК митохондрий, что вызывает активацию регенеративного энзима – PARP(poly-(ADP-ribose-)polymerase), ингибирующего ключевой гликолитический фермент GAPDH (glyceraldehyde3–phosphate dehydrogenase). Блокада обмена глюкозы приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы – фруктозо-6-фосфата и глицераль-дегид-3-фосфата. При гипергликемии происходит активация полиолового пути обмена глюкозы с истощением содержания такого важного антиоксидантного фермента, как восстановленный глутатион. Накопление фрукто-зо-6-фосфата за счет действия фермента глутамин вызывает гиперпродукцию эндотелина-1, трансформируемого фактора роста β и ингибитора активации плазми-ногена-1, что проявляется нарушением кровотока в системе микроциркуляции. Накопление глицеральдегид-3-фосфата опосредованно, через активацию протеинкиназы С, увеличивает транскрипцию ядерного факторакаппа В (NFkB), уменьшает эндотелиальную синтаза окиси азота, вызывает увеличение продукции эндотели на 1. Важным для развития клеточной патологии является влияние глицеральдегид-3-фосфата на увеличение в цитоплазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводят образованию конечных продуктов избыточного гликирования (AGEs – advanced glycation endproducts) [9]. AGEs ответственны за формирование клеточной дисфункции, развитие воспалительных процессов и патологии сосудистой стенки.

Одним из основных механизмов, препятствующих избыточному накоплению промежуточных продуктов обмена глюкозы, является активность фермента транскетолазы, который уменьшает их концентрацию за счет стимуляции пентозофосфатного шунта [10]. Активность транскетолазы определяется ее кофакторами – тиамин-фосфатом или тиаминпирофосфатом, которые образуются при фосфорилировании тиамина. Активность транскетолазы может значительно увеличиваться по сравнению с исходной при введении больших доз тиамина. В настоящее время тиамин и бенфотиамин (жирорастворимый витамин В1) широко применяются для лечения поздних осложнений СД, что основано на результатах экспериментальных исследований и данных контролируемых клинических испытаний.

Первое серьезное экспериментальное обоснование действия на патогенетические механизмы формирования поздних осложнений СД получено для витамина В1 в1996 г., когда доказали, что большие дозы тиамина способны ингибировать образование AGEs в клетках у экспериментальных животных и человека [11, 12]. В 2001 г.выявлено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [13, 30] и показано, что тиамин уменьшает содержание метилглиоксаля в эритроцитах человека при гипергликемии [14]. Гипотеза о коррекции тиамином гипергликемических нарушений за счет активации фермента транскетолазы подтверждена в работе, опубликованной в 2003 г. [15]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и американских ученых подтвердили способность тиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно-эритрозный шунт. В исследовании не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида. Таким образом, основной эффект тиамина связан именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в2,5 раза. Самым важным при применении тиамина является уменьшение активности основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки, – образование AGEs, увеличение активности протеин киназы  С инактивация транскрипции NFκB. В результате действия тиамина, наряду с уменьшением метаболических нарушений, в исследовании отмечено морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки. Назначение тиамина уменьшало перекисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию [16].

В экспериментальной работе на крысах со стрептозотоциновым диабетом продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз [17]. Экспериментальные работы показывают, что активация транскетолазы приводит к снижению активности полиолового пути обмена глюкозы, что предполагает действие тиамина на все механизмы развития метаболических нарушений в клеточных структурах [18].

Наряду с антиоксидантами тиамин и бенфотиамин являются основным патогенетическим лекарственным средством для лечения поздних осложнений СД. Важно, что тиамин (бенфотиамин) эффективны для предотвращения и лечения всех основных поздних осложнений СД, что значительно расширяет возможности их применения у больных СД, т.к. в настоящее время они применяются в основном при диабетической полиневропатии (ДПН).

Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия (ДР) является самым грозным осложнением СД и самой частой причиной слепоты среди населения развитых стран. У больных СД слепота наступает в25 раз чаще, чем в общей популяции. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных СД. К моменту установления диагноза СД 2-го типа около 5%пациентов имеют признаки ретинопатии, через 10 лет от начала заболевания патологические изменения глазного дна отмечаются у 40–50% больных, а при длительности СД более 20 лет различные проявления ДР выявляются у 90% пациентов. Для диабетической ретинопатии характерно наличие микроаневризм, точечных кровоизлияний в сетчатку, отека сетчатки, твердых экссудатов, расширения и кровотечения из вен сетчатки, ангиоретинопатии, инфарктов в слое нервных волокон(мягкие экссудаты), наличие бессосудистых участков, новообразованных сосудов, фиброваскулярной пролиферации, что может вызвать отслойку сетчатки [19].Высокое содержание глюкозы приводит к изменению состояния эндотелиальных клеток и синтезу сосудистых экстрацеллюлярных отложений, что вызывает поражение ретинальных клеток (перицитов) [20]. В экспериментальных работах Е. Белтрамо и соавт. [21, 22] показано, что изменения клеток сетчатки возникают в результате гликирования белков экстрацеллюлярных отложений и могут быть уменьшены при использовании тиамина. Этой же группой исследователей выявлено, что использование тиамина и бенфотиамина снижает выраженность апоптоза (по фрагментации ДНК и каспазе-3) в эндотелиальных клетках и клетках сетчатки и уменьшает в них содержание AGEs [23]. В масштабном экспериментальном исследовании Х.П. Хеймса и соавт. показано, что бенфотиамин блокирует основные механизмы формирования клеточной патологии при гипергликемии и препятствует развитию ретинопатии [15]. В недавних исследованиях на культуре ретинальных перицитов человека показано, что тиамин и бенфотиамин способны значительно уменьшить в клетках сетчатки выраженность процессов апоптоза, который усилен при гипергликемии [24]. Несколько пилотных исследований показали, что тиамин (бенфотиамин) может быть эффективен при ДР, однако требуется проведение контролируемых исследований для окончательного подтверждения целесообразности использования витамина В1 для профилактики и лечения диабетической ретинопатии.

Диабетическая нефропатия. Низкое содержание тиамина в плазме у больных СД приводит к снижению активности транскетолазы и активности пентознофосфатного пути утилизации промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, что является основанием для развития клеточной патологии при СД. Снижение плазменного содержания тиамина обнаружено в экспериментальных работах на крысах со стрептозотоциновым СД ив клинических исследованиях (Essex UK Study) у больных СД 1-го и 2-го типов, что связывают с высоким почечным клиренсом тиамина [25, 26]. Считается, что в условиях гипергликемии активация гексозаминового пути гликолиза приводит к нарушению функции транспортеров, обеспечивающих повторное поглощение тиамина в проксимальных почечных трубочках [27]. Исследования, проведенные у больных СД 1-го типа, показали снижение уровня тиамина в плазме у 86% пациентов(p<0,001 по сравнению со здоровыми людьми), причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше(p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, не имевшими ее [28]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможности лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема тиамина или бенфотиамина в виде лекарственных препаратов при отчетливой перспективе являются нерешенным вопросом.

Диабетическая невропатия. Наиболее хорошо изучена эффективность бенфотиамина при ДПН. Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одной таблетке 3 раза/сут. в течение 6 нед. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), улучшилась вибрационная чувствительность и автономная иннервация (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, уменьшение латенции и увеличение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа) [29].

В плацебо-контролируемом исследовании эффективность различных форм витаминов группы В изучена у70 больных СД с ДПН [30, 31]. В течение 6 нед. Одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) – водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) в/м и третья группа (15 больных) – плацебо. Боль, жжение, онемение парестезии достоверно существенней уменьшались в группе больных, получавших Мильгамма композитум, по сравнению с группой плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, коленных и ахилловых рефлексов на ногах), оцениваемая в баллах по шкале NISLL (NeuropathyImpairment Score Low Limb), через 6 нед. Достоверно уменьшилась у больных, получавших препарат Мильгамма композитум, по сравнению с другими группами. Только в группе, принимавшей Мильгамму композитум, отмечено достоверное улучшение функции соматических нервов: двигательного (малоберцовый) и чувствительного (икроножный) по результатам ЭМГ-тестирования и выявлено достоверное улучшение функции автономных нервов по показателям вариабельности сердечного ритма. Концентрация тиамина в плазме на фоне приема Мильгаммы композитум была достоверно выше(p<0,01), чем у больных, получавших внутримышечно водорастворимый тиамин. В гемолизате уровень тиамина при приеме таблетки Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й нед. (p<0,05) и в 2 раза выше – на 6-й нед. лечения (p<0,002).

В исследовании BENDIP (BENfotiamine in the treatmentof DIabetic Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг и 20 пациентов –плацебо в течение 3 нед. На фоне приема бенфотиамина значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь боль, но не отмечено улучшения вибрационной чувствительности, что, вероятно, связано с недостаточно длительным приемом препарата [32].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEDIP (BEnfotiamine in DIabetic Polineuropathy)одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в сутки (55 больных), другая – 600 мг бенфотиамина (57 больных), и третья группа получала плацебо(53 больных) [33]. Основная оценка эффективности препарата проводилась по шкале NSS (Neuropathy SymptomScore – Счет симптомов невропатии). Наиболее значимое уменьшение симптомов полиневропатии на 6-йнед. по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в группе больных, получавших 600 мг бенфотиамина, достоверно отличаясь от группы плацебо (p<0,033).

Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типов (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы бенфотиамина 300 мг/сут. оказалась выше, чем у дозы 150 мг/сут. [34]. Практическое отсутствие побочных явлений позволяет применять препарат Мильгамма композитум длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы.

Начинают лечение ДПН с парентерального введения препарата Мильгамма в виде курса из 10 инъекций с целью быстрого достижения эффекта, при этом оказывается патогенетическое (тиамин) и дополнительно неспецифическое положительное действие (пиридоксин, цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. Далее переходят на пероральный прием препарата Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина) по 1 таблетке 3 раза/сут. в течение 2-х мес. для усиления и пролонгирования лечебного эффекта.

В связи с тем, что одним из основных механизмов формирования ДПН является оксидантный стресс, нарушающий утилизацию глюкозы, для лечения ДПН возможно одновременное использование препарата Мильгамма композитум и одного из антиоксидантов. В пилотном исследовании подтверждена более высокая эффективность одновременного назначения α-липоевой кислоты и бенфотиамина на клинические проявления ДПН [35]. Препарат Тиогамма содержит максимально эффективную терапевтическую дозу α-липоевой кислоты – 600 мг, это единственный препарат, который помимо таблеток выпускается в виде раствора во флаконах, не требующего дополнительного разведения. В инфузионных лекарственных формах (Тиогамма) α-липоеваякислота присутствует в виде меглюминовой соли, которая практически не вызывает побочных эффектов при введении.

Использование препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум при поздних осложнениях СД имеет экспериментальное обоснование, подтверждающее их действие на патогенетические механизмы клеточной патологии. Достаточное количество контролируемых исследований показало клиническую эффективность препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум при ДПН. Помимо терапии неврологических осложнений сахарного диабета, Мильгамма Композитум также может использоваться как препарат для лечения неврита тройничного нерва и других неврологических заболеваний.

Литература

1. Greb A., Bitsch R. Comporative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 36. P. 216–221.

2. Haupt E. Doppelblinde, placecokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertuglichkeitvon benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen polyneuropathien // Kongreubericht.1995. Vol. 32. P. 2.

3. Bitsch R. Biovailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-solublethiamin derivative // Ann. Nutr. Metab. 1991. Vol. 35. P. 292–296.

4. Pomero F., Molinar M.A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelialcell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135–138.

5. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы Вв неврологии // Трудный пациент. 2009. № 10. C. 17–22.

6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication // Nature. 2001.Vol. 414. P. 813–820.

7. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005.Vol. 54. P. 1615–1625.

8. El Otmani H., Moutaouakil F., Midafi N. et al. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases// Rav. Neurol. (Paris). 2009. Vol. 165(3). P. 263–267.

9. Thornalley P.J. Glioxalase 1. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence againstglycation // Biochem. Soc. Trans. 2003. Vol. 31. P. 1343–1348.

10. Thornalley P.J. Glioxalase 1. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence againstglycation // Biochem. Soc. Trans. 2003. Vol. 31. P. 1343–1348.

11. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit theformation of antigenic advanced glycation end-products: comparison witn aminoguanidine // Biochem.Biophys. Res. Comm. 1996. Vol. 220. P. 113–119.

12. La Selva M., Beltramo E., Pagnozzi F. et al. Thiamine corrects delayed replication and decreasedproduction of lactate and advanced glycation endproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelialcells cultured under high-glucose conditions // Diabetol. 1996. Vol. 39. P. 1263–1268.

13. Thornalley P.J. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications // Curr. Diabet.Rev. 2005. Vol. 1. P. 287–298.

14. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increasedformation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycaemia by thiamine in vitro// J. Biochem. 2001. Vol. 129. P. 543–549.

15. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemicdamage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.

16. Haupt E. Doppelblinde, placecokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertuglichkeitvon benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen polyneuropathien // Kongreubericht.1995. Vol. 32. P. 2.

17. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemicdiabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and ingibitionof apoptosis // Diabetol. 2006. Vol. 49. P. 405–420.

18. Berrone E., Beltramo E., Solimine C. et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathwayby thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // J. Biol. Chem. 2006.Vol. 281. P. 9307–9313.

19. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. М., 1990.

20. Hammes H.P. Pericytes and the pathogenesis of diabetic retinopathy // Hormone Metab. Res.2004. Vol. 37 (Suppl. 1). P. 39–43.

21. Beltramo E., Pomero F., Allione A. et al. Pericyte adhesion is impaired on extracellular matrix producedby endothelial cells in high hexose concentrations // Diabetol. 2002. Vol. 45. P. 416–419.

22. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F. et al. A study of cappollary pericyte viability on extracellularmatrix produced by endothelial cells in high glucose // Diabetol. 2003. Vol. 46. P. 409–415.

23. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. et al. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosisin endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabet. Metab. Res. Rev. 2004.Vol. 20. P. 330–336.

24. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. et al. Thiamine and benfotiamine normalize apoptosis of humanretinal pericytes on high glucose extracellular matrix // Diabetol. 2008. Vol. 51 (Suppl.1). S97(abstr).

25. Babaei-Jadid R., Karachalias N., Ahmedm N. et al. Prevention of incipient diabetic nephropathyby high-dose thiamine and benfotiamine // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 2110–2120.

26. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentrationin diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2164–2170.

27. Larkin J.R., Thornalley P.J. High glucose causes a decrease in expression of thiamine transportersin human proximal tubule epithelial cells in vitro // Diabetol. 2008. Vol..51. S97.

28. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. et al. Thiamine status and risk of ealy renal function declinein type 1 diabetic patients // Diabetol. 2008. Vol.51. S98.

29. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препара-том Мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. № 9. С. 30–32.

30. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов влечении диабетической полинейропатии // Фарматека. 2005. № 10. С. 1–6.

31. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В дляобеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клин. фармакол. и тер.2003. № 2. С. 6–9.

32. Haupt E., Ledermann H., K pcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy –a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005.Vol. 43. P .71–77.

33. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): resultsof a randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial // Exp. Clin. Endocrinil. Diabetes.2008. Vol.116. P. 1–6.

34. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie – breite anwendungsbeobachtungunterstreicht praxisbenefit // Der Kassenartz, Helt. 2002. Vol. 14/15. P. 40–43.

35. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa-lipoic acid normalises complicationcausingpathways in type 1 diabetes // Diabetil. 2008. Vol. 51. P. 1930–1932.

имеются противопоказания. необходимо проконсультироваться со специалистом
117587, Москва, Варшавское шоссе 125 Ж, корпус 6.
Телефон: (495) 382-85-56 ; (495) 725-80-39